1. Mở đầu
Linezolid gần như được coi là lựa chọn cuối cùng trong tiếp cận điều trị với vi khuẩn gram dương đa kháng.
2. Ca lâm sàng
Người bệnh nam, 86 tuổi nhập viện tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Cần Thơ ngày 3/4/2025 với chẩn đoán viêm phổi, loét tì đè, tiền sử nhồi máu não cũ, tiên lượng nặng, có nhiều yếu tố nguy cơ nhiễm khuẩn đa kháng thuốc. Người bệnh được chỉ định imipenem/cilastatin 1g (tính theo imipenem) q8h phối hợp linezolid 600mg mỗi 12 giờ. Chức năng thận CrCl = 56ml/ph vào ngày đầu nhập viện. Trong quá trình điều trị, tiểu cầu (PLT) được ghi nhận có giảm tuyến tính từ trong 4 ngày đầu điều trị:
Mặc dù người bệnh đang có đáp ứng một phần vói trị liệu, tuy nhiên do nguy cơ tái xuất huyết có thể xảy ra khi tiểu cầu giảm, dược sĩ lâm sàng đã trao đổi với bác sĩ điều trị xem xét ngưng và chuyển sang vancomycin điều trị (dưới sự theo dõi bằng định lượng nồng độ thuốc trong máu). Sau khi chuyển kháng sinh, mức PLT ở ngày thứ 6 ghi nhận không giảm và có tăng nhẹ lên lại mức 133.109/L. Ở người bệnh này có thể nguy cơ quá nồng độ đáy dẫn đến thúc đẩy giảm tiểu cầu với liều 600mg q12h. Do đó, tầm soát sớm giảm tiểu cầu và xem xét lại chế độ liều ngay từ đầu của linezolid có thể cần thiết trên một số đối tượng người bệnh nguy cơ cao.
3. Chế độ liều linezolid cho người bệnh nặng, độc tính huyết học và các yếu tố liên quan trong cá thể hóa điều trị
3.1. Độc tính huyết học của linezolid và các yếu tố liên quan
Linezolid là kháng sinh nhóm oxazolidinon, có phổ tác dụng trên các vi khuẩn Gram (+) kháng thuốc. Với sinh khả dụng đường uống xấp xỉ 100%, linezolid có thể sử dụng cả đường tiêm và đường uống. Thuốc có khả năng xâm nhập tốt vào mô (da, mô mềm, xương, cơ, mỡ, dịch lót biểu mô phế nang), không cần hiệu chỉnh liều trên người bệnh suy thận hay có can thiệp lọc máu nên đang ngày càng được sử dụng rộng rãi trong thực hành lâm sàng.
Dịch tễ giảm tiểu cầu do linezolid: Giảm tiểu cầu liên quan đến linezolid là phản ứng có hại phổ biến, có thể dẫn đến cần ngừng thuốc hoặc thất bại điều trị. Thử nghiệm lâm sàng phase III của linezolid ghi nhận 2,9% người bệnh giảm tiểu cầu. Tuy nhiên, các nghiên cứu đánh giá an toàn của linezolid giai đoạn hậu mại cho thấy tỷ lệ người bệnh xuất hiện giảm tiểu cầu cao hơn nhiều, dao động từ 13% đến 53%, phụ thuộc vào định nghĩa giảm tiểu cầu, tiêu chuẩn loại trừ và các yếu tố nguy cơ của người bệnh.
Cơ chế gây giảm tiểu cầu: Cơ chế gây giảm tiểu cầu do linezolid hiện vẫn chưa rõ ràng, liên quan đến ít nhất 2 cơ chế. Cơ chế thứ nhất là ức chế tủy xương có hồi phục dẫn đến giảm sản xuất tiểu cầu. Cơ chế này được đề xuất từ sớm, linezolid ức chế tủy xương có thể dẫn đến giảm cả hồng cầu, tiểu cầu và bạch cầu. Cụ thể, linezolid thúc đẩy quá trình phosphoryl hóa myosin chuỗi nhẹ 2 (MLC2) và do đó ngăn chặn quá trình giải phóng tiểu cầu từ mảnh tế bào tiểu cầu trưởng thành. Cơ chế thứ hai là gây giảm tiểu cầu do miễn dịch, Bernstein và cộng sự đã đề xuất cơ chế giảm tiểu cầu do linezolid tương tự cơ chế giảm tiểu cầu qua trung gian miễn dịch gây ra bởi quinin/quinidin. Ngoài ra giảm tiểu cầu do linezolid có liên quan đến sự ức chế chức năng ty thể và tăng phá hủy tiểu cầu ở ngoại vị thông qua các stress oxy hóa hoặc qua trung gian miễn dịch.
Thời gian khởi phát, biểu hiện lâm sàng/cận lâm sàng: Trong các nghiên cứu về an toàn thuốc ở giai đoạn hậu mại, thời gian xuất hiện giảm tiểu cầu ở người bệnh sử dụng linezolid rất khác nhau. Thời gian điều trị dài (≥ 7 ngày) thường làm tăng nguy cơ giảm tiểu cầu. Tuy nhiên, người bệnh được điều trị < 7 ngày cũng có thể gặp biến cố này.
Sàng lọc giảm tiểu cầu liên quan linezolid dựa trên:
- Triệu chứng toàn thân: ớn lạnh, chóng mặt, mệt mỏi, sốt, buồn nôn, nôn.
- Giảm tiểu cầu mức độ trung bình (20 - 150 G/L): vết bầm tím, tiểu máu vi thể, đốm/ban xuất huyết.
- Giảm tiểu cầu nghiêm trọng (< 20 G/L): xuất huyết não, chảy máu cam, ban xuất huyết, chảy máu lợi, đi tiểu ra máu, đi ngoài ra máu, rong kinh, xuất huyết sau phúc mạc.
- Hậu quả giảm tiểu cầu do linezolid: tăng nguy cơ xuất huyết, tử vong liên quan đến xuất huyết; tăng gánh nặng khi lựa chọn kháng sinh trên các tác nhân ít lựa chọn điều trị; tăng chi phí điều trị liên quan đến điều trị kháng sinh, truyền tiểu cầu và kéo dài thời gian nằm viện.
- Các yếu tố nguy cơ liên quan đến giảm tiểu cầu ở BN dùng linezolid:
+ Tuổi: người bệnh tuổi cao (≥ 65 tuổi) có nguy cơ giảm tiểu cầu nhiều hơn.
+ Thời gian điều trị: thời gian sử dụng linezolid kéo dài (≥ 7 ngày) làm tăng nguy cơ giảm tiểu cầu.
+ Suy thận: Người bệnh suy giảm chức năng thận (Clcr < 60ml/phút) có nguy cơ gặp giảm tiểu cầu cao hơn 3,54 lần so với người bệnh có chức năng thận bình thường.
+ Số lượng tiểu cầu ban đầu thấp (< 150 G/L).
+ Một số yếu tố nguy cơ khác được ghi nhận từ các nghiên cứu như người bệnh lọc máu, có bệnh lý ác tính, bilirubin toàn phần trước điều trị cao (>1,2 mg/dL).
+ Theo dõi, xử trí phản ứng có hại
+ Tất cả người bệnh sử dụng linezolid cần được theo dõi công thức máu toàn phần ít nhất 1 lần/tuần. Theo dõi công thức máu toàn phần chặt chẽ hơn được khuyến cáo ở những người bệnh có tình trạng bệnh lý nền thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, giảm tiểu cầu trước khi dùng thuốc; đang dùng các thuốc có thể gây giảm số lượng tế bào máu, giảm chức năng hay số lượng tiểu cầu; suy thận nặng; dùng linezolid dài hơn 10 ngày .
+ Nếu giảm tiểu cầu xảy ra ở người bệnh sử dụng linezolid, nên xem xét ngừng sử dụng thuốc. Trong trường hợp việc điều trị với linezolid là bắt buộc, không có lựa chọn thay thế, cần theo dõi chặt chẽ công thức máu và có chiến lược quản lý người bệnh phù hợp.
- Chiến lược theo dõi giảm tiểu cầu ứng với các mức nguy cơ
Phân tầng nguy cơ giảm tiểu cầu là cần thiết trước khi khởi trị với linezolid (có thể tham khảo một mô hình phân tầng tại bảng 8.1)
+ Thấp (< 13 điểm): theo dõi công thức máu (CTM) hàng tuần
+ Trung bình (13 – 23 điểm): theo dõi CTM sát sao hơn, cân nhắc ngừng linezolid khi BN có dấu hiệu giảm TC
+ Cao (> 23 điểm): cân nhắc lợi ích – nguy cơ, lựa chọn kháng sinh thay thế nếu phù hợp trên lâm sàng
Bảng 8.1. Thang điểm đánh giá nguy cơ giảm tiểu cầu trước khi dùng linezolid
(nguồn: Nguyễn Thị Thu Hằng, phát triển mô hình dự đoán nguy cơ giảm tiểu cầu liên quan đến linezolid từ dữ liệu dược lâm sàng trong quản lý kháng sinh tại một số bệnh viện, Trường Đại học Dược Hà Nội (2024))
3.2. Tiếp cận chế độ liều linezolid cá thể hóa để giảm độc tính huyết học
3.2.1. Liên quan giữa dược động học và độc tính huyết học cả linezolid
Đa số các nghiên cứu cho ngưỡng cut-off cho nguy cơ giảm tiểu cầu của linezolid là AUC (diện tích dưới đường cong) > 400mg.h/L, do AUC có tương quan mạnh với nồng độ đáy (Cmin), nên Cmin được chọn để theo dõi độc tính của linezolid thay cho AUC trên thực tế, và ngưỡng Cmin được đồng thuận dự báo giảm tiểu cầu là Cmin > 7-8mg/L. Hiện nay, chế độ liều 600mg mỗi 12 giờ được áp dụng cho tất cả các người bệnh người lớn, không cần hiệu chỉnh liều trên người bệnh giảm chức năng thận. Tuy nhiên theo nghiên cứu của Pea F và cộng sự (2017), chỉ 50,8% người bệnh có Cmin 2-7mg/L, 33% người bệnh có Cmin vượt mức 7 mg/L. Các đối tượng nguy cơ như người cao tuổi, suy thận, người bệnh nặng nguy kịch là các đối tượng có biến thiên dược động học có thể làm tăng AUC hay nồng độ đáy của linezolid, từ đó làm tăng nguy cơ xảy ra các độc tính huyết học trên lâm sàng.
3.2.2. Cá thể hóa liều linezolid trên đối tượng đặc biệt
Tuổi tác và chức năng thận ảnh hưởng đáng kể đến nồng độ thuốc trong cơ thể, do đó việc cá thể hóa liều dùng trở nên cần thiết. Theo kết quả mô phỏng PK/PD của Liu và cộng sự (2025), đối với nhóm người bệnh từ 65–80 tuổi, liều dùng tối ưu được khuyến nghị là 300 mg mỗi 12 giờ vẫn đạt đích AUC và Cmin trên hầu hết các nhóm chức năng thận nhưng giảm được nguy cơ giảm tiểu cầu do có nồng độ đáy thấp hơn so với liều 600mg mỗi 12 giờ. Do đó, việc điều chỉnh liều ở đối tượng này có tiềm năng giúp cải thiện hiệu quả và độ an toàn, giảm nguy cơ gặp tác dụng bất lợi và đảm bảo kết quả điều trị tốt hơn.
Bảng 8.2. Khả năng đạt đích PK/PD của linezolid với các chế độ liều khác nhau
theo độ tuổi và chức năng thận (nguồn: Liu T et al. Optimal dosing regimens for linezolid in older patients. Intensive Care Med. 2025 Mar 10)
Tài liệu tham khảo
1. Bộ Y tế, Dược thư Quốc gia Việt Nam 2022
2. Cazavet J., Bounes F. V., et al. (2020), "Risk factor analysis for linezolid-associated thrombocytopenia in critically ill patients", Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 39(3), pp. 527-538.
3. Ichie T., Suzuki D., et al. (2015), "The association between risk factors and time of onset for thrombocytopenia in Japanese patients receiving linezolid therapy: a retrospective analysis", J Clin Pharm Ther, 40(3), pp. 279-84.
4. Thirot H., Briquet C., et al. (2021), "Clinical Use and Adverse Drug Reactions of Linezolid: A Retrospective Study in Four Belgian Hospital Centers", Antibiotics (Basel), 10(5), pp.
5. Tajima M., Kato Y., et al. (2016), "Linezolid-Induced Thrombocytopenia Is Caused by Suppression of Platelet Production via Phosphorylation of Myosin Light Chain 2", Biol Pharm Bull, 39(11), pp. 1846-1851.
6. Bernstein W. B., Trotta R. F., et al. (2003), "Mechanisms for linezolid-induced anemia and thrombocytopenia", Ann Pharmacother, 37(4), pp. 517-20.
7. Choi G. W., Lee J. Y., et al. (2019), "Risk factors for linezolid-induced thrombocytopenia in patients without haemato-oncologic diseases", Basic Clin Pharmacol Toxicol, 124(2), pp. 228-234.
8. Kaya Kilic E., Bulut C., et al. (2019), "Risk factors for linezolid-associated thrombocytopenia and negative effect of carbapenem combination", J Infect Dev Ctries, 13(10), pp. 886-891.
9. Kellie Jones Weddle and Patrick J. Kiel (2018), "Chapter 46: Thrombocytopenia", in Drug-induced diseases: prevention, detection, and management, pp. 1054.
10. Medicines & Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) (2023), "Linezolid 2 mg/ml solution for infusion - Summary of product characteristics. ", pp.
11. Shi C., Xia J., et al. (2022), "Effect of renal function on the risk of thrombocytopaenia in patients receiving linezolid therapy: A systematic review and meta-analysis", Br J Clin Pharmacol, 88(2), pp. 464-475.
12. Hanai Y., Matsuo K., et al. (2016), "A retrospective study of the risk factors for linezolid-induced thrombocytopenia and anemia", J Infect Chemother, 22(8), pp. 536-42.
13. Kim H. S., Lee E., et al. (2019), "Linezolid-induced thrombocytopenia increases mortality risk in intensive care unit patients, a 10 year retrospective study", J Clin Pharm Ther, 44(1), pp. 84-90.
14. Rabon A. D., Fisher J. P., et al. (2018), "Incidence and Risk Factors for Development of Thrombocytopenia in Patients Treated With Linezolid for 7 Days or Greater", Ann Pharmacother, 52(11), pp. 1162-1164.
15. Liu T, Wu J, Fang X, Xie L, Li H. Optimal dosing regimens for linezolid in older patients. Intensive Care Med. 2025 Mar 10.
ThS.DS.Nguyễn Thiên Vũ
DSCKI. Huỳnh Ngọc Hoàn Mỹ
Đơn vị Dược lâm sàng-thông tin thuốc, Khoa Dược