1. Đại cương
1.1. Phân loại các thuốc kháng nấm azol
Azol là nhóm các thuốc kháng nấm phổ biến trên lâm sàng, được phát triển từ những năm 1960 và được sử dụng rộng rãi đến hiện nay. Về mặt dược lý, các thuốc kháng nấm azol có thể được chia thành 2 nhóm lớn:
- Nhóm imidazol: fluconazol, miconazol
Phổ kháng nấm hẹp, chỉ tác động trên một số chủng Candida, bao gồm 2 loài C.ablicans và C.tropicalis là 2 loài gây bệnh phổ biến nhất tại Việt nam. Fluconazol có tác động trên Cryptococcus nhưng không tác dụng đối với nấm Asperigullus và các nấm sợi khác.
- Nhóm triazol: itraconazol, voriconazol, posaconazol, isavuconazol
Phổ kháng nấm rộng hơn so với các imidazol trên một số chủng Candida và có tác dụng đối với Aspergillus. Posaconazol có phổ rộng nhất trong các azol, có thể tác dụng trên cả các chủng đã kháng với fluconazol.
1.2. Cơ chế tác dụng:
Các azol có tác dụng kìm nấm bằng cách ức chế CYP450 14α- demethylase của nấm, dẫn đến giảm tổng hợp ergosterol, ngăn chặn tổng hợp màng tế bào nấm. Các azol chỉ có ái lực cao với CYP450 của nấm nhưng ít ảnh hưởng lên CYP450 ở người. Bên cạnh đó, một số azol có thể làm rối loạn tính thấm của màng tế bào nấm và làm tích lũy chất độc 14α-methyl-3,6-diol khiến tế bào nấm ngừng tăng trưởng.
Hình 1. Cơ chế tác động của các nhóm thuốc kháng nấm phổ biến trên lâm sàng
1.3. Chỉ định:
- Điều trị nhiễm nấm Candida xâm lấn hoặc điều trị kinh nghiệm khi nghi ngờ nhiễm nấm Candida xâm lấn trong trường hợp không đáp ứng hoặc có chống chỉ định với các lựa chọn đầu tay.
- Điều trị nhiễm nấm Aspergillus xâm lấn (trừ fluconazol).
- Điều trị viêm màng não do Cryptococcus.
- Dự phòng viêm màng não do Cryptococcus ở bệnh nhân có nguy cơ cao tái phát.
- Dự phòng nhiễm nấm Candida xâm lấn ở bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính kéo dài (bệnh nhân có bệnh máu ác tính điều trị hóa trị liệu hoặc bệnh nhân ghép tế bào gốc)
2. Tương tác thuốc đối với các thuốc kháng nấm azol cần chú ý
Do đặc tính chuyển hóa chủ yếu tại gan thông qua hệ thống cytochrom P450, các thuốc kháng nấm nhóm azol thường chịu ảnh hưởng tương tác với nhiều thuốc khác nhau có liên quan đến hiện tượng cảm ứng hoặc ức chế hệ enzym này.
Fluconazol chuyển hóa ít ở gan và thải trừ chủ yếu qua thận do đó cần lưu ý chức năng thận của bệnh nhân để chỉnh liều. Posaconazol chuyển hóa ít qua gan và thải trừ qua phân. Itraconazol chuyển hóa chủ yếu thông qua CYP3A4 còn voriconazol chuyển hóa mạnh qua hệ CYP2C19 nên có nguy cơ tương tác với rất nhiều thuốc ức chế và cảm ứng enzym này. Ví dụ khi dùng đồng thời rifampicin là chất cảm ứng mạnh hệ CYP, nồng độ các azol có thể rất thấp làm tăng nguy cơ thất bại điều trị. Do hệ enzym CYP2C19 có tính chất đa hình di truyền cao nên nồng độ voriconazol có thể rất khác nhau giữa các bệnh nhân. Do đặc tính chuyển hóa mạnh qua gan, việc thực hiện giám sát nồng độ thuốc trong máu được khuyến cáo với voriconazol và itraconazol để đảm bảo hiệu quả điều trị cũng như hạn chế nguy cơ gặp độc tính. Hầu hết các thuốc kháng nấm azol phổ rộng không hoặc ít thải trừ ở dạng còn hoạt tính qua thận nên không có vai trò trong điều trị Candida đường tiết niệu.
Bảng 1. Tương tác của các thuốc kháng nấm azol với hệ cytochrom P450 gan
Bảng 2. Tương tác thuốc cần lưu ý khi sử dụng thuốc kháng nấm nhóm azol
Tài liệu tham khảo
1. Bộ Y tế (2021), Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị nhiễm nấm xâm lấn
2. Bộ Y tế (2024), Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh nấm Aspergillus phổi mạn tính
3. Bộ Y tế (2021), Danh mục tương tác thuốc chống chỉ định trong thực hành lâm sàng tại các cơ sở khám bệnh, chữa bệnh
4. Bộ Y tế (2022), Dược thư Quốc gia Việt Nam
5. Bates DW, Yu DT. Clinical impact of drug-drug interactions with systemic azole antifungals. Drugs Today (Barc). 2003 Oct;39(10):801-13.
6. Podgorski MN, Coleman T, Giang PD, Wang CR, Bruning JB, Bernhardt PV, De Voss JJ, Bell SG. To Be, or Not to Be, an Inhibitor: A Comparison of Azole Interactions with and Oxidation by a Cytochrome P450 Enzyme. Inorg Chem. 2022 Jan 10;61(1):236-245
7. Lempers VJ, Martial LC, Schreuder MF, Blijlevens NM, Burger DM, Aarnoutse RE, Brüggemann RJ. Drug-interactions of azole antifungals with selected immunosuppressants in transplant patients: strategies for optimal management in clinical practice. Curr Opin Pharmacol. 2015 Oct;24:38-44.
8. Azanza JR, Mensa J, Barberán J, Vázquez L, Pérez de Oteyza J, Kwon M, Yáñez L, Aguado JM, Cubillo Gracian A, Solano C, Ruiz Camps I, Fortún J, Salavert Lletí M, Gudiol C, Olave Rubio T, Solano C, García-Vidal C, Rovira Tarrats M, Suárez-Lledó Grande M, González-Sierra P, Dueñas Gutiérrez C. Recommendations on the use of azole antifungals in hematology-oncology patients. Rev Esp Quimioter. 2023 Jun;36(3):236-258.
9. Brüggemann RJ, Alffenaar JW, Blijlevens NM, Billaud EM, Kosterink JG, Verweij PE, Burger DM. Clinical relevance of the pharmacokinetic interactions of azole antifungal drugs with other coadministered agents. Clin Infect Dis. 2009 May 15;48(10):1441-58.
10. Yamaguchi Y, Akiyoshi T, Kawamura G, Imaoka A, Miyazaki M, Guengerich FP, Nakamura K, Yamamoto K, Ohtani H. Comparison of the inhibitory effects of azole antifungals on cytochrome P450 3A4 genetic variants. Drug Metab Pharmacokinet. 2021 Jun;38:100384.
ThS.DS.Nguyễn Thiên Vũ
Đơn vị Dược lâm sàng-thông tin thuốc – Khoa Dược